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被遗忘的分子:名誉教授的40年职业生涯的水果有助于现代寻找新的药物

劳伦斯“安迪”安德森, emeritus professor of biochemistry, and another researcher study large-scale diagrams 的 sugars.

在雨天去年秋天,化学家斯科特·怀尔德曼留在188bet体育网址-官网首页的校园他的办公室,开到一个退休社区在城市的西边带来40年科研工作走出黑暗。

他的旅行使他的家 劳伦斯“安迪”安德森,生物化学的名誉教授。还有,打包带走在壁橱里,怀尔德曼发现的暗绿色箱子拿着近800个精心组织提纯的化学品小瓶缓存,每一个与真正的软木塞塞住并用复杂的手写标记。许多小瓶自夸的结构的化学式的一个微小的图用于识别内的白色或彩色的,有时粉末。怀尔德曼包裹在塑料保护玻璃珍品和他们陪伴自己的新家 - 新用途 - 在 UW Carbone的癌症中心的药物开发的核心 (DDC)。

所谓的“绿箱子集”包含安德森的职业生涯与生物化学系的物理遗产。同时清理他的房子有一天,它发生在他的分子可能是糖化学研究人员有用的,所以他接洽捐赠收集的部门。最终,我们决定他们将不得不在DDC,在那里他们可以作为下一代的科学家希望发现新的药物用于治疗疾病的资源产生最大的影响。

在药物发现的复杂的过程,科学家筛选分子的大集合 - 称为库 - 在搜索范围属性的指示,他们可以用作抗菌,抗真菌或抗癌药,甚至神经系统的药物。与一种或多种这些特性的分子被称为“命中”,并且可以进一步调查作为可能的药物。一击为研究人员在药物设计深入研究的一个重要起点。但相比各类药物发现今天合成的分子时,在安德森的分子所做的老派的方式给他们带来了一些独特的特性,所以他们正在对自己目前国内新的意义。

“了解他和他的所作所为,而他在这里前20年我出生一直很有趣,尤其是因为我现在是劳动成果的门将之一,”说怀尔德曼,谁是副研究员在DDC。 “作为科学家,我们有充足的时间在其中发挥其影响力有限的时期。但在这种情况下,我们只是给他的冲击力对生活的整体新生。在某种程度上,他可以重新开始,即使没有在实验室中被“。

800的制作

安德森,现在98,出生在南达科他州,和他赢得怀俄明在1942年大学后,他的本科学位,他加入空军并担任欧洲南部上空的任务轰炸机飞行员。在1946年,他开始了他的生物化学研究生在188bet体育网址-官网首页,在那里他与尊敬生物化学工作 亨利·拉迪在代谢和糖的专家。他获得博士学位,并按照瑞士为期一年的博士后位置之后,安德森回到了188bet体育网址-官网首页加入生物化学教授。

的Anderson的第一主科学贡献之一是确定几个环多醇,它们是一组化合物的密切相关的糖的分子结构。围绕安德森加入了188bet体育官网首页教师的时间,抗生素刚开始看到广泛的临床使用。被引入第二个,链霉素,包括在其化学结构的环多醇。

“等我开始了解如何合成链霉素类似物的思维,”安德森说。 “我想,‘好吧,如果我可以改变环醇部分,并把更多的糖就可以了,也许我有一种抗生素。’”

尽管安德森的工作并没有导致一种新的抗生素(至少目前还没有),但它并开始他下来的完成复杂的糖的有机合成路径。他开始阅读有关的糖分子的细胞表面,以及他们如何重要的功能,如细胞与细胞间的沟通和免疫力贡献的重要性。这些细胞表面的糖分子的寡糖,或几个单个的糖的组合成一个更大的,多单元的糖。安德森预计他可以用他的有机化学专业知识,综合各种具有潜在的生物学应用的低聚糖。

问题是,制定替代的糖化学是非常复杂的。不像生物化学(DNA,RNA和蛋白质)的其它“大球员”分子,糖具有多个化学反应性部分对他们来说,其中的任何一个是难以区分。与特定的最终产品在心中,安德森意识到他需要以合成所需产物选择性阻断某些反应性部分。

“结果,那么,是,我已经花了力气很大上思考如何保护基团附着于糖分子的活性基团,”安德森,谁从生物化学系于1986年退役说“这个横空出世不被用于制造低聚糖的最佳策略。”

它没有,但是,变成是产生超过800个多醇以及糖衍生物,其中大部分是中间体成为所期望的最终产物的策略。一路上,安德森和他的研究小组纯化每个衍生物和详细记录并保存它们,这就导致了绿箱子集合。


“绿色框集”中的每个纯化化学被包含在小瓶中,其又被容纳在一个更大的玻璃管中,并用软木塞密封。外侧上的数字及字母组合表示集合中的管的位置。由罗宾·戴维斯的照片。 

科学严谨的遗产

勤劳标签和组织他的糖收集的反映出安德森的态度对待所有的科学,解释生物化学教授 约翰·拉尔夫。拉尔夫,也有研究者 大湖生物能源研究中心 设在威斯康星州的能源机构,在20世纪90年代和21世纪初安德森合作。

拉尔夫描述安德森在他的科学工作极为严格,尤其是当它涉及到命名的碳水化合物。用于命名科学化合物的系统是极其重要的;正确的命名可以让科学家们来自世界各地,以了解彼此的工作。理想情况下,碳水化合物被命名根据他们的结构,使科学家能分辨名称的确切结构。有命名新的碳水化合物,直到安德森变化领域没有好的制度。他的命名规则是今天仍然在使用。


安德森在他的实验室在他的部门任职期间的工作。从照片 
生物化学档案部门。 

“他真的对碳水化合物命名的世界级权威,他的职业生涯中帮助色器件许多规则,”拉尔夫说。 “他在细节的兴趣和专长先进领域极大。他也是在一个编辑器 碳水化合物研究杂志 很长一段时间,并保证的一切,在该杂志又是完全正确的。他从不介意被接触,我们会被他跑新的化合物,以确保他们准确命名。他总是乐意借给他的专业知识而不骄或屈尊的暗示。”

安德森和拉尔夫的两篇论文一起工作时,安德森还在指导一些年轻的科学家在他的退休生活。一个纸处理的交联植物细胞壁的和所需的Anderson的选择性保护战略;而另一方面,这是一个特别成功的论文,是188bet体育网址一个流行的膳食补充剂称为亚麻籽。安德森与合作者的工作在食品科学部门来调查车前子思想特定多糖负责降低胆固醇。拉尔夫板载受邀使用一种称为核磁共振(NMR)波谱法的技术来确定复杂多糖的结构。

“我们在报纸发表了很大的进步,它实际上在2007年获得了最高表扬奖,”拉尔夫说。 “这也是刘德华怎么总想留下相关的例子。他是在他的合成和命名细致有兴趣,但也看到了大局,影响他的工作能有像健康和降低胆固醇的区域。”

拉尔夫目前的研究主要集中在木素,化学聚合物结合植物纤维在一起,使茎硬,耐用,不易分解。他的实验室正在研究如何木质素可被改造,以便更容易分解植物生物质为目的,如生物燃料。虽然他目前的工作重点是糖化学领域外,拉尔夫说,安德森的严谨的科学态度至今仍然激励着他。

“木质素文献,可以有很多中提出的结构差异,但我们努力确保我们总是正确的,”拉尔夫说。 “这对我们很重要,因为当你不把那些愚蠢的错误,我们成为被称为专家,现在人们知道他们可以到我们这里来咨询。那是后话我属性在很大程度上安迪“。

拉尔夫补充说,分子安德森的集合将有很长一段时间很有价值,因为没有多少人还在做同一种难以合成的。 “安迪是那些精彩的人之一,一个令人难以置信的好导师,很多人,”他说。 “像这样的他捐赠的集合就是无价的。”

新的目的:药物屏幕

珍妮弗·金时,DDC的药物化学中心的副主任,知道有从188bet体育官网首页的科研过去的许多独特的化学集合。这也就是为什么她的心伸出手来谁已合成的新分子,并有助于漏斗及其化合物进入不同的生物屏幕当地调查。

“学术生涯已建成培养学生构建结构独特的分子,”金说,谁也是药学院的助理教授。 “一旦合成,这些药物可最后往往是在冰箱的小瓶,再也见不到天日。有一些这些化合物,其可以怀有尚未开发的生物相关性的第二生命。我们要收获从冰箱中这些潜在的宝石 - 或衣柜里,安迪的集合的情况下”

怀尔德曼,谁采购的绿盒收集DDC化学家,现在与他的团队一起工作,以确认每个分子的化学结构,并将其输入到数据库中。当该过程完成后,安德森的糖分子将准备屏幕,与成千上万的其他分子可在DDC一起。

收获这些分子的好处,科学家们可以纳入他们目前的实验。 DDC的工作与研究人员筛选分子,缩小为可开发成新药化合物搜索。 詹姆斯·凯克在医学和公共卫生(SMPH)的UW学校生物分子化学教授,也是用这个筛选过程,寻找可能的新抗生素。

“基本上,这些实验都像巨大的筛子,解释说:”凯克,谁也SMPH对基础科学的副院长。 “你开始,大约有他们在筛选设备,其中安迪很快就会被包含在万种化合物的这个巨大的图书馆,以及你所设计的通过迅速走向和检查每种化合物单独,看是否有出现做什么办法你要。”

使用不同的方法,屏幕继续缩小分子越来越精细的池。从五十万,五万,至500也许,最后一个数字,在实验室个人可以用实际的工作。凯克的寻找可能的抗生素刚刚完成了它的第一个屏幕。

凯克的是在细菌中,没有人发现独特的,而实验室研究蛋白质复合物是必不可少的细菌生存。如果他们能找到一种化学物质,这些蛋白质复合物的结合为一,然后停止必不可少的过程中,他们已经有了一个潜在的药物进行调查。

“你从谷壳排序的小麦,并在这个过程的每个步骤是清除体内更多谷壳的画面,”他说。 “然后,我们几乎肯定最终分子的数量少不是一个可以使用的药物。他们必须在这之后进行进一步的研究“。

老分子迎接新

候选药物这种高效的筛选不是一个新的创新。它是在20世纪90年代拿起认真制药公司。和绿盒收集,通过比较传统的方法合成的分子数,相比相形见绌到几十万,现在可以通过商业库分子。安德森的分子,就在于他们的独特性,复杂性和亲密关系的意义自然发生的分子。

回到怀尔德曼时在一家制药公司的药品库的设计师,他说,他让他们尽可能简单。推理是双重的。一个,每一步都需要纯化,可以是费力的,所以步骤越少,少纯化。二,研究人员认为药物不应该如此复杂的化学他们的一切反应 - 他们只应与预期目标反应。


他在1986年退休后,安德森无法从远离
科学。他成为的UW部门的访问学者
化学,在那里他参与了科普工作与
本科生。照片从生物化学档案部门。 

“从发展的角度来看,结构简单提供了许多优势,”金说。 “但是,它被越来越广泛地现在认识到,测量所架构不同于商业库分化的化合物很可能在药物开发提供了新的机遇。我们需要结构的多样性和学术环境是唯一适合提供在这一方面。”

黄金是主要研究者在最近获得 uw2020补助 ,旨在让像安德森的空间复杂的分子,但考虑到生物学意义和类药性这样做。一旦完成,uw2020库,像安德森的,将是整个社会的UW的资源。

安德森的收藏捐赠,科学是一圈下来。安德森的传奇生涯,其中包括赢得了美国化学学会的著名的 哈德森奖碳水化合物化学 在1984年,现在可以进行,即使他是在实验室中不再。

今天的研究人员都乐于包括在他们的图书馆他分子和开发新的方法,使图书馆具有相同的化学多样性,尽管由于现代技术的速度要快得多。几十万在这些画面的分子中,研究人员说,这些800将始终坚持为他们的独特性和迷人的连接,188bet体育网址-官网首页。

“的男人和女人小时的大量进入这些东西,我从一开始就知道,如果我们做了某种中间,我们将节省一点点,把它放在一个小瓶并将其标记为一个政策,”安德森说。 “这就是我们如何结束与环保箱。我很高兴他们都回到了188bet体育网址-官网首页。”

由凯恩korzekwa和萨拉的故事蜡溶解农业和生命科学杂志成长的大学。看到原来的 这里

摄影者: 
生物化学档案部门